Добро пожаловать
Вход / Создать Плейлист

Антиоксидант дигидрокверцетин

Антиоксидант дигидрокверцетин и рациональное питание.

Дигидрокверцетин (ДГК) - является антиоксидантом и относится к классу биофлаваноидов. По молекулярному строению и функциям дигидрокверцетин близок к кверцетину и рутину , но превосходит их по фармакобиологической активности.

ДГК - эталонный антиоксидант

По полученным данным настоящего времени [9,14], дигидрокверцетин нейтрализует повышенный уровень токсичных для организма свободных радикалов, снижая вредные последствия окислительного стресса.

Как показали лабораторные и клинические исследования, антиоксидантная активность дигидрокверцетина превышает активность известных природных антиоксидонтов - витаминов Е, С, β - каротина, токоферола - в десятки раз [4,9]. Из-за этих свойств ДГК считают эталонным антиоксидантом.

По оценкам специалистов, постоянное профилактическое введение продуктов питания в пределах минимальных доз 0,0001-0,00001%.

На основе ДГК создан ряд лекарственных препаратов и биодобавок, эффективность которых подтверждена аттестацией по официально принятым лекарственным препаратам по методике испытаний [8].

ДГК обладает выраженным противовоспалительным и противоаллергенным действием, укрепляет и восстанавливает соединительную ткань, способствует снижению уровня холестерина, укрепляет сосуды и капилляры, улучшает микроциркуляцию крови, препятствует образованию тромбов, вызывает воспалительные явления в простате, стимулирует иммунитет. Защищает от раздражения желудка и печени, активирует процессы регенерации слизистой желудка. Используется для профилактики таких заболеваний, как рак, сердечно-сосудистые заболевания, болезни мозга и др. Повышение устойчивости тканей организма к снижению уровня глюкозы в крови, снижение вероятности возникновения диабета, а также облегчение развития производства форм.Оказывается положительное воздействие на нервную систему, активизирует нервные процессы.

ДГК и другие антиоксиданты - это важнейшие вещества для борьбы со свободными радикалами.

Свободные радикалы и оксидативный стресс

Свободные радикалы - это нестабильные химически активные соединения, с несбалансированным числом электронов, образующихся в процессе оксигенации клеток. Такие нестабильные молекулы стремятся быть восстановленными. В свою очередь, другая молекула становится несбалансированной и возникает цепная реакция.

Принято участие в химических реакциях, происходящих в клетках. Однако негативное воздействие нарушает экологии, в частности, на загрязненную питьевую воду, курения, радиацию и пр., Приводит к нарушениям контроля равновесия в организме. В то время как активность свободных радикалов резко возрастает: они создают большие вредные организмы, вызывающие мутации в клетках, вызывающие мутации, изменяющиеся структуры ДНК, провоцирующие даже злокачественный рост.

Свободные радикалы способны связывать вместе несколько молекул, после чего они теряют способность нормально функционировать. В результате кожа потеряла свою эластичность и гладкость.

Чрезмерное образование в организме свободных радикалов приводит к оксидативному стрессу в результате окисления.

Оксидативный стресс является основной причиной развития более 60 заболеваний, таких как атеросклероз , гипертензия , болезнь Альцгеймера , диабет , онкологические заболевания, ишемическая болезнь сердца и ее осложнения, инсульта, заболевания кожи и нервной ткани, которые также являются одной из причин возникновения старения .

В некоторых случаях оксидативный стресс имеет положительное значение. Некоторые активные формы кислорода (АФК) участвуют в нормальной жизнедеятельности организма, вовлечении в фагоцитоз, регуляцию клеточного деления, внутриклеточную сигнализацию, синтез биологически активных соединений и АТР [9].

Особенно много свободных радикалов образуется во время бактериальных и вирусных заболеваний. Это обычная реакция, которая заключается в том, что защита организма от микробов, составляющих часть наблюдаемого иммунитета, однако избыточные образы должны быть быстро разрушены до тех пор, пока у них не появится возможность разрушить мембраны здоровых клеток.

Эффект оксидативного стресса зависит от силы его выраженности. Клетки могут вернуться в исходное состояние при небольших нарушениях. Однако более выраженный оксидативный стресс вызывает клеточную смерть.

Наиболее опасная часть оксидативного стресса - это образование активных форм кислорода , которые имеют свободные радикалы и пероксиды . Например, супероксид может вызывать появление многих клеточных компонентов - липидов , ДНК и белков . АФК постоянно нуждается в клетках, но их уровень в норме настолько мал, что клетка либо неактивирует их с помощью антиоксидантной системы, либо заменяет повреждённые молекулы. Однако уровень АФК, превышающий защитные возможности клеток, вызывает необратимые клеточные нарушения и как результат разрушения клеток. В зависимости от силы стресса клетки могут быть разрушены в результате апоптоза , когда внутреннее содержание клеток приводит к деградации до нетоксичных продуктов распада или в результате некроза , когда сила оксидативного стресса слишком велика. При некрозе клеточной мембраны нарушается и содержимое клеток высвобождается в окружающую среду.

Реализация антиоксидантной защиты

Механизм действия антиоксидантов состоит в обрыве цепной реакции окисления: молекула антиоксиданта взаимодействует с активными радикалами с образованием малоактивных радикалов. Но при недостаточной эффективности антиокислительной защитной системы либо при интенсивном воздействии на организм радикально-вызывающими факторами наблюдаются гиперпродукция АФК и развитие окислительного стресса. Флавоноиды могут снижать образование АФК, что приводит к образованию окислительно-восстановительных ферментов [4,9,17], а также к тому же связывающих ионы металлов с различной валеатностью, участвующие в образовании кислородных радикалов по реакциям фентона. Возможно биологическая активность флавоноидов (противовоспалительная, антиаллергическая, антивирусная, антиканцерогенная) в зависимости от степени их антиокислительных свойств,

 Было проведено сравнительное исследование антиоксидантной эффективности групп близких по эффективности флавоноидов: катехинов, флавонолов - кверцетина и рутина, дигидрокверцетина, а также предпринята попытка установить роль антирадикальных результатов в реализации цитопротекторных действий исследователей в условиях развития окислительного стресса.

Все исследованные флавоноиды являются хелатирующими агентами и спо­собны связывать ионы металлов с переменной валентностью, образуя стабильные комплексы. Корреляции между эффективностью цито­протекторного действия и хелатирующими свойствами флавоноидов не было выявлено. Эти результаты доказывают, что флавоноиды способны связывать АФК, образующиеся в процессе индуцированного окислительного стресса в перитонеальных макрофагах, следствием чего является ингибирование реакции с участием АФК, вызывающих повреждение и лизис клеток [9].

Данные проведенного ис­следования свидетельствуют о высокой анти­окислительной активности ДГК и о его способности эффективно защи­щать фагоцитирующие клетки от повреждающих факторов благодаря его антира­дикальной активностью по отношению к анион-радикалу кислорода.

Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение для обновления состава и поддержании функциональных свойств клеточных мембран и энергетических процессов. Чрезмерная активация цепных реакций свободнорадикального окисления липидов приводит к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, повреждает и увеличивает проницаемость биомембран, изменяет структуру белков, ферментов, затем следует активация процессов апоптоза. Избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях [9].

Около 95 % от всего потребляемого кислорода клетки восстанавливается в митохондриях до воды в процессе окислительного фосфорилирования. Остальные 5 % кислорода в результате различных ферментативных реакций  превращаются в АФК. Защита клетки от АФК осуществляется несколькими антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутаза, каталаза и пероксиредоксины) и низкомолекулярными антиоксидантами (витамин С, глутатион, мочевая кислота, ДГК).

Однако, доказательств эффективности антиоксидантов при этих процессах, основанных на результатах хорошо спланированных клинических исследований, пока недостаточно. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших экспериментальных и клинических исследований.

Широко распространено мнение, что антиоксиданты могут предотвратить разрушающее действие свободных радикалов на клетки живых организмов, и тем самым замедлить процесс их старения. Тем не менее многочисленные результаты исследований не подтвердили этой гипотезы. Роль активных форм кислорода в старении и, соответственно, защитная сила антиоксидантов, ставших золотой жилой в косметической и фармацевтической отраслях, сильно преувеличены.

Теория о том, что старение - следствие молекулярных повреждений, вызванных реактивными формами кислорода, существует уже 50 лет. Предполагается, что антиоксиданты помогают организму избавиться от свободных радикалов, тем самым замедляя процесс старения.

Несмотря на все достижения последних лет, исследователи всё ещё удивительно мало знают о тонкостях процесса старения. И теория свободных радикалов здесь до сих пор заполняла некий вакуум. Однако она ни разу не была убедительно доказана.

Биологи из Лондонского университетского колледжа генетически модифицировали червей-нематод таким образом, что те сами стали подавлять свободные радикалы в своих телах.

По теории, это должно было дать червям преимущество в сроке жизни, в сравнении с обычными особями. Но никакой разницы экспериментаторы не обнаружили.

Таким образом, оксидативный стресс является незначительным фактором старения клеток и тканей, заключили учёные. Это противоречит данным ряда предыдущих исследований, которые такую взаимосвязь как-то ухитрились найти.

Тем не менее антиоксиданты могут играть определённую роль в снижении риска рака, диабета и целого ряда других болезней старости. В последнее время значительно возрос интерес к фитопрепаратам и в частности к дигидрокверцетину,  уникальному по совокупности биологических эффектов соединению.

Применение дигидрокверцетина

Основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию.

Дигидрокверцетин – активный антиоксидант, уникальный природный акцептор свободных радикалов, гепатопротектор, радиопротектор, препарат, обладающий противовоспалительными  и  обезболивающими  свойствами [4,9,14].  За  счет  высоких комплексообразующих  свойств ДГК  выводит  из  организма  тяжелые  металлы,  в  том числе радионуклиды. ДГК – вещество, способствующее расширению кровеносных сосудов,  замедляет  развитие  атеросклеротических  бляшек  за  счет  воздействия  на липопротеиды крови, снижает синтез холестерина [13].

Дигидрокверцетин является уникальным иммуномодулятором. С  учетом  образа  жизни  современных  жителей  мегаполиса,  дигидрокверцетин  –  то вещество, которое необходимо всем и каждому: как для терапии уже развившихся недугов, так  и  для  их  профилактики,  это  –  препарат,  который  позволит  сохранять  здоровье  и активность долгие годы.

Несмотря на новизну, спектр применения дигидрокверцетина достаточно широк, он применяется в производстве различной продукции:

Дигидрокверцетин включен в Государственный Реестр лекарственных средств, допущен к применению в пищевой промышленности в качестве пищевого антиокислителя.

В связи с тем, что ДГК широко применяется у человека, было выполнено исследование по оценке генотоксичности ДГК in vivo [3]. С помощью метода учета хромосомных аберраций и повреждения ДНК в клетках костного мозга изучена генотоксичность ДГК. При введении в дозах 15, 150 и 2000 мг/кг дигидрокверцетин не индуцировал ДНК-повреждений и не оказывал влияния на уровень хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей. Таким образом установлено, что ДГК в широком диапазоне доз не обладает кластогенной и ДНК-повреждающей активностью [3].

Дигидрокверцетин и кверцетин

Кверцетин (но не дигидрокверцетин) известен как ингибитор экспрессии белков теплового шока (БТШ) в от­вет на гипертермию и другие виды клеточного стресса [5]. Избыток БТШ спосо­бен предохранять лабильные белки клетки от агрега­ции при действии стресса.

Таким обра­зом, индукция и накопление БТШ в стрессиро-ванных клетках ассоци­ируется с клеточной защитой от теплового и окислительного стрессов, а также от повреждения при ишемии и эндотоксинемии [13].

Согласно од­ним данным кверцетин как антиоксидант может защищать ткани при стрессовом воздействии, а по другим данным, как ингибитор ин­дукции БТШ, он подавляет адаптивную реакцию в стрессированных клет­ках. Выявление таких фактически про­тивоположных эффектов делает менее ясной перспективу использования кверцетина в тера­пии острофазовых состояний с элементами кле­точного стресса.

Выявленная разница в биологических эффектах кверцетина и дигидрокверцетина может оказаться важной в перспективе их терапевтического использования. Оба вещества являются нетоксичными антиоксидантами, способны­ми защитить органы и ткани при патогенных пpoцeccax, связанных с гиперпродукцией свободных радикалов, Но, поскольку кверцетин подавляет экспрессию стресс-индуцируемых БТШ, тем самым понижая сопротивляе­мость стрессированных клеток, его применение при патологиях с явно выраженной стрессовой состовляющей (ишемический ансульт,  различные виды шока, острое воспаление и т.д.) не представляет­ся целесообразным.

В отличие от кверцетина дигидрокверцетин не подавляет стресс-индуцируемую экспрессию БТШ; при этом дигидрокверцетин является достаточно сильным антиоксидантом, активность которого invivoсопос­тавима с антиоксидантной активностью кверце­тина. Из различий в молекулярной структуре кверцетина и дигидрокверцетина можно заключить, что именно наличие двойной связи между вторым и третьим углеродами в среднем кольце необ­ходимо для проявления ингибирующей актив­ности (Рис. 1.).

Представленные здесь факты и рассуждения следует учитывать при разработке подходов к реальному использованию данных флавоноидов в клинической практике.

Фармакодинамические эффекты дигидрокверцетина

Значение дигидрокверцетина в фармакологии огромно. Регуляторное воздействие этого вещества на ряд реакций иммунной системы организма, на течение воспалительных процессов характеризует его как противоаллергическое и противовоспалительное средство способное снизить повреждающее воздействие самых разных неблагоприятных факторов внешней среды от промышленных загрязнений и инфекционных агентов до бытовых аллергенов. Таким образом, присутствие даже небольших количеств ДКВ в ежедневном рационе обеспечит профилактический лечебный эффект многих заболеваний, таких как опухолевые, наследственные и обменные.

ДГК – иммуномодулятор

Иммуномодуляторы –  это  вещества,  способные стимулировать  ослабленные  звенья защиты и нормализовать чрезмерно активированные процессы иммунной реакции. Т-лимфоцитам отводится главная роль в удалении чужеродных  объектов.  Но,  несмотря  на  главенствующую  роль  в  иммунитете,  они  не способны  распознать  антиген.  Представляют  Т-клеткам  объект  для  уничтожения  макрофаги  и  дендритные клетки умеющие распознавать антиген: вирус ли это, бактерия или раковая клетка.  Если  в  действии  макрофагов  произойдет  сбой,  Т-клетки  не  смогут  уничтожить антиген  –  возникнет иммунодефицит и начнется патологический процесс.

Флавоноиды,  в  том  числе  и  ДГК,  повышают  активацию  Т-лимфоцитов  путем стимулирования выработки интерферонов. Дигидрокверцетин  активирует макрофаги –  клетки тревоги  иммунного  аппарата,  при этом  ограничивая  агрессию  кислородного  взрыва  свободных  радикалов,  что  позволяет активно  бороться  с  чужеродными  агентами,  не  переходя  на  разрушение  собственных тканей [6,9,17].

Аллергия как известно, представляет  собой  чрезмерную  иммунную  реакцию  на  определенные агенты живого и неживого происхождения.  Рядом  исследователей  был  обнаружен  выраженныий  противоаллергический  эффект  при употреблении флавоноидов внутрь,  причем лечебный эффект сравним с таковым при назначении  препарата,  препятствующего  выделению  биологически  активных  веществ, запускающих механизмы аллергических реакций. В данной ситуации флавоноиды работают, как антигены, связываясь с антителами в крови человека.

Противовирусное действие ДГК

Антиоксиданты проявляют защитное действие в отношении клеток и тканей при разных патологических состояниях. В частности, при вирусной инфекции они уменьшают цитопатогенное действие вирусов, нормализуя функ­ции митохондрий и состояние клеточных мембран [2]. Соединения этого класса оказывают стимули­рующее действие на иммунную систему: повышают количество Т-клеток некоторых подгрупп и естественных киллеров, усиливают пролиферативные ответы на митогены, увеличивают продукцию интерлейкина-2 и уровень антител, тем самым повышая сопротивляе­мость вирусным инфекциям.

Кроме этого, антиоксиданты могут непосредствен­но подавлять репродукцию вирусов. Механизмы их противовирусного действия могутбыть различными. Применение цитопротекторов класса антиоксидантов обусловлено также достаточно выраженной собственной токсичностью противови­русных препаратов, приводящей к развитию в клетке окислительного стресса.

Дигидрокверцитин обладает выраженным дозозависимым защитным потенциалом, однако он усиливает токсичность ремантадина при высоких концентрациях соединения. Что касается остальных антиоксидантов фенольной природы, то они не только не защищают клетки в культуре от токсического действия ремантадина, но напротив, провоцируют ухуд­шение их состояния при совместном с ремантадином введении.  Имеются многочисленные данные, что витамин Е, кверцитин, флавоноиды и другие фенольные производ­ные при появлении в организме значительных концен­траций их окисленных форм мо­гут иметь прооксидантный эффект [2].

ДГК в лечении поверхностных травм

Механизм бактерицидного действия ДГК пока не изучен, но бактерицидный эффект - несомненный. Несомненным доказательством  антибактериального  действия  ДГК  являются  исследования  по заживлению  гнойных  ран  в Институте  хирургии  им.  Вишневского  РАМН, где были разработаны перевязочные средства, насыщенные ДГК для обеззараживания гнойных раневых поверхностей. Эффект  от  использования данного материала превзошел все  ожидания.  Заживление ран, снятие  воспаления и нагноения  происходило в несколько раз  быстрее,  чем  с  обычным  перевязочным  материалом.

Дигидрокверцетин  обладает сильными  антибактериальными  свойствами,  тормозящими  гнилостные  процессы. Исследователи склонны считать его природным аналогом антибиотиков.

Актуальной задачей медицины является поиск эффективных средств терапии термических и химических ожогов. Во многих исследованиях показано, что повреждение тканей сопровождается активацией фагоцитоза с последующим развитием окислительного стресса. Уменьшить негативные последствия гиперактивности фагоцитов в зоне повреждения могут антиоксиданты. Как показали данные исследования, ДГК в липосомальной форме предотвращал реактивно-воспалительные явления в зоне ожоговых повреждений и способствовал интенсивной регенерации кожных покровов с восстановлением дериватов кожи после химического и термического ожогов II степени [6,17].

Обнаруженная способность дигидрокверцетина способствовать процессам фибриллообразования и стабилизировать фибриллы коллагена позволяет использовать данное соединение для заживления ран, создания биосовместимых материалов и косметических средств.

ДГК и сердечнососудистые заболевания

Клетки сердца и сосудов особенно  подвержены действию радикалов.  В длительном процессе развития атеросклероза отводится важная роль воспалению сосудистой стенки и повреждение  эндотелия,  так  как  липопротеины  крови,  несущие холестерин,  прикрепляются  к  поврежденным  стенкам,  а  далее  откладывается холестерин, сужая  просвет сосудов, и вызывает  ишемическую болезнь.  Доказано что  дигидрокверцетин  блокирует  фермент,  ответственный  за  синтез холестерина, тем самым снижает его выработку в организме [4,9,16].

Установлено, что лица с артериальной гипертензией (АГ) находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов свободно-радикального окисления липидов над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов. Группой российских ученых изучена эффективность комплексного лечения артериальной гипертензии с применением дигидрокверцетина в суточной дозе 80 мг [12]. У больных получавших дигидрокверцетин раньше, чем в контрольной группе, начиналось снижение АГ и шло более быстрыми темпами. При комплексной терапии АГ с назначением дигидрокверцетина отмечено улучшение показателей центральной и периферической гемодинамики, оксигенации крови, что повышало толерантность к физической нагрузке и в итоге – к усилению лечебного эффекта.

АГ рассматривают как прогрессирующий ишемический синдром с вовлечением макро- и микроциркуляции, а также ухудшением эндотелий-зависимой вазодилятации. Именно поэтому не наблюдается полного эффекта от контроля артериального давления и требуются новые терапевтические подходы, включающие возможность воздействия на микроциркуляцию, функцию эндотелия и снижение процессов «оксидативного стресса» [8,12].

Применение ДГК у больных сахарным диабетом 2

Отмечается интерес исследова­телей к окислительному стрессу как одному из инициаторов возникновения и прогрессирования осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2). Особенно пристально изучаются по­лиморфно-ядерные нейтрофилы (ПМН) из-за их способности образовывать супероксидный анион-радикал кислородаи другие АФК. Еще один мощный эндогенный окислитель — гипохлорная кислота (НОСl) - образуется в процессе активации ПМН под дейст­вием миелопероксидазы. Эти окислители оказывают повреждающее действие на эндо­телий сосудов и участвуют в формировании инсулинорезистентности - основного патогенети­ческого звена СД2.

Установление ангиотропности липидных пе­рекисей привело к использованию антиоксидантов в терапии больных СД. Дигидрокверцетин оказывает антитромбоцитарное и капилляропротекторное действие [7], обуслов­ливает перспективность его применения для терапии СД.

Изучалось влияние дигидрокверцетина на функциональную активность ПМН у больных СД2. Необходимо отметить, что дигидрокверцетин и кверцетин в концентрациях 10 и 100 мкМ в одинаковой степени оказывали подавляющее действие на генерацию АФК ПМН больных СД и здоровых лиц. Однако активированные ПМН больных были более чувствительны к действию флавоноидов в минимальной из изучаемых кон­центраций - 1 мкМ. Так, у больных СД ингибирование образования АФК ПМН под влиянием 1 мкМ дигидрокверцетина или кверцетина состав­ляло 50%, тогда как у здоровых лиц - лишь 35%.

Дигидрокверцетин спосо­бен, аналогично кверцетину, подавлять актив­ность протеинкиназы и миелопероксидазы в ак­тивированных ПМН, чем обусловлено снижение продукции свободных радикалов кислорода ПМНпод действием дигидрокверцетина.

Итак, дигидрокверцетин, как и кверцетин, invitroподавляет функциональную активность ПМН больных СД2. Нельзя исключить, что в составе комплексной терапии больных СД2 ди­гидрокверцетин, снижая активацию ПМН,будет препятствовать развитию окислительного стресса и прогрессированию ангиопатий [1,7].

ДГК и язвенная болезнь

В  патогенезе образования  эрозий и язв слизистой оболочки желудка  и  двенадцатиперстной  кишки, важную роль отводят – психоэмоциональному стрессу и нервным перегрузкам.

Гормоны стресса сужают сосуды желудочно-кишечного тракта, при этом подача кислорода к  тканям  резко  уменьшается,  усиливается  секреция  желез,  повышается  концентрация кислоты,  а  скорость  возобновления  эпителия  уменьшается.  Тем  самым  создается благоприятные условия  для  развития  язвенной  болезни.  По мнению зарубежных  исследователей,  флавоноиды  (ДГК)  снимают спазм сосудов, органы ЖКТ насыщаются кислородом, нормализуется скорость обновления эпителия и выработка желудочного сока. Кроме  того, ДГК  обладает антибактериальными свойствами , и так же может быть эффективным при уничтожении хеликобактера.

Антипролиферативная активность ДГК и его производных

Из многих фармакологических эффектов ДГК особый интерес представля­ет его противоопухолевое, ангиопротекторное и про­тивовоспалительное действие [4,9]. В отличие от кверцетина, дигидрокверцетин, не обладает генотоксичностью и не вызывает повреждения ДНК в экспериментах invivo. Более того, у дигидроквер­цетина обнаружен антимутагенный эффект [5].

Было  получено много данных по противоопухолевой  активности ДГК.  За  основу  брали  известные  звенья  канцерогенеза  –  перекисное окисление,  накопление  канцерогенных  субстанций,  мутации  ДНК  и  потеря  клетками способности контролировать свое деление и запрограммированную гибель при накоплении мутаций в генетическом аппарате.

Дигидрокверцетин  способен  активировать  апоптоз  клеток,  блокируя тем самым развитие в организме патологических клеточных популяций.

Свободнорадикальное  перекисное  окисление  липидов  клетки,  в  том  числе  при контакте  органов  с  канцерогенными  веществами,  например,  бензидином,  в  присутствии дигидрокверцетина существенно уменьшалось, а значит и пресекался один из механизмов канцерогенеза [15]. Так же было найденоно, что дигидрокверцетин непосредственно участвовует в  обезвреживании  канцерогенов,  активируя  естественные  ферментные  системы детоксикации.

. Наблюдается определенный параллелизм в угнетающем действии ДГК и его производных на жизнеспособность клеток MCF-7 рака молочной железы.

Коэффициент корреляции между антипролиферативной активностью производ­ных дигидрокверцетина  по отношению  к  клеткам MCF-7 и фибробластам составил 0,93, что статистиче­ски достоверно свидетельствует о значительной корре­ляции между антипролиферативными эффектами изучаемых веществ в отношении данных видов клеток.

Подобные соединения могут представлять наибольший интерес для дальнейшего изучения в качестве противоопухолевых средств. Значительный интерес представляет оценка взаимосвязи между антиоксидантной активностью изученных соединений и их химической структурой.

ДГК в пищевой промышленности

Добавка дигидрокверцетина в пищевые продукты преследует две цели: увеличение сроков хранения продуктов питания и пополнение антиоксидантного депо организма.

Дигидрокверцетин относится к 6 классу безопасности, что означает его абсолютную не токсичность. Опыты на животных показали, что при пероральном введении до 12 г/кг живого веса не было обнаружено нарушений функционального состояния организма.

Нормы физиологических потребностей человека в биофлавоноидах составляют для детей старше 7 лет 150-250 мг в сутки, для взрослых 250 мг в сутки.

Дигидрокверцетин обладает аналогичной α-токоферолу и β-каротину высокой антиоксидантной активностью, но более устойчив к окислению и действию света, что расширяет возможности его применения. Это его свойство используется для ингибирования перекисного окисления липидов.

Липиды пищевых продуктов при технологической обработке и хранении подвергаются свободно-радикальному окислению, что приводит к снижению качества и питательной ценности продуктов.

Для увеличения сроков хранения продуктов питания обычно используют дигидрокверцетин в количестве 0,05–0,2% от массы жира, что удлиняет сроки хранения пищевых продуктов в 2-3 раза.

Таким образом, используя дигидрокверцетин в качестве антиоксиданта пищевых продуктов, мы одновременно поддерживаем депо антиоксидантов организма. Поступление дигидрокверцетина с продуктами питания, представляется наиболее рациональным способом поддержания антиоксидантного статуса организма.

Особенности производства ДГК

Свою биологическую  активность  дигидрокверцетин  проявляет  лишь  тогда,  когда  он находится в R,R – конфигурации – так называемый «монокристаллический» ДГК. На рисунке 1. представлена структурная формула флавоноида    дигидрокверцетина  (2R,3R-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-[3',4'-дигидроксифенил]-4H-1-бензопиран-4-он).

 

 

Рис.1. Структурная формула дигидрокверцетина (С15Н12О7)

 

Но  возможны  и  другие  его  конформации  (оптические  изомеры)  – S,S;  R,S;  S,R  –  в  которые  он  может  переходить  за  счет  вальденовского  обращения  под воздействием  температуры,  растворителя,  рН  среды (рис.2).  Смесь  всех  четырех  оптических изомеров называют «поликристаллическим» дигидрокверцетином.

 

 

Рис.2. Пространственная модель Cys1 молекулы дигидрокверцетина.

 

Почему  же  до  сих  пор, так и не был  открыт  путь  к промышленному  получению ДГК, этого уникального по своим свойствам соединения?

Уровень развития лабораторной техники ХХ века долго не позволял получать  биофлавоноиды,  в  том  числе  дигидрокверцетин,  в  сколько-нибудь  значимых количествах,  что  поставило  барьер  на  внедрении  их  в  медицинскую  практику.  Дигидрокверцетин  содержится  только  в дорогостоящем  или малодоступном растительном сырье –  в цитрусовых,  косточках  винограда,  софоре  японской,  лепестках  розы,  стеблях  гингко билоба, комлевой части даурской лиственницы. Вследствие  ограниченной сырьевой базы и сложной технологии экстракции, количество производимой лекарственной субстанции очень лимитировано и её цена составляет от 500 до 1000 долларов США за один грамм чистого монокристаллического ДГК.

Так, в России дигидрокверцетин получают из комлевой части (пни) даурской лиственницы методом экстракции. Учитывая современную тенденцию сокращения негативного воздействия человека на окружающую среду, представляет интерес разработка эффективного препаративного метода химического синтеза дигидрокверцетина из доступного химического сырья, который потенциально мог бы заменить существующие методы его добычи из растительного сырья.

Технический подход и методология синтеза ДГК

Описанные в литературе методы синтеза природного (2R,3R)-(+)-энантиомера дигидрокверцетина отличаются низкой стереоселективностью и малопригодны для практического использования. Другие известные подходы к синтезу включают большое количество стадий, использование дорогостоящих реагентов, либо описывают получение неприродной рацемической формы дигидрокверцетина. Таким образом, в настоящее время не существует эффективного и удобного стереоселективного способа синтеза дигидрокверцетина, и задача его разработки представляется актуальной.

Поставленную цель можно разделить на следующие задачи:

1. Отработка препаративного способа получения рацемического траис-дигидрокверцетина, исследование диастереоселективности процесса.

2. Изучение реакции асимметрического эпоксидирования производных пентагидроксихалкона - синтетического предшественника дигидрокверцетина - с применением новейших эпоксидирующих реагентов.

3. Изучение подходов к формированию хирального хроманонового фрагмента дигидрокверцетина с применением современных асимметрических кросс-альдольных реакций, в том числе органокаталитических.

4. Отработка способов выделения, очистки и установления чистоты дигидрокверцетина.

В случае успешной реализации, найденные синтетические подходы могут быть применены в схемах получения родственных биоактивных флавоноидов, в том числе труднодоступных из растительного сырья.

Литература

  1. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю., Местер К.М. и др. Влияние про- и антиоксидантов на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе// Бюллетень экспериментальной биологии  медицины .-2010.-Т.150,№9.-С.295-301.
  2. Еропкин М.Ю., Гудкова Т.М., Коновалова Н.И., Щеканова С.М. и др. Противовирусное действие некоторых антиоксидантов/антигипоксантов, а также их комбинаций с ремантадином в отношении вирусов гриппа человека А(H3N2) на моделях in vitro// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2007.-Т.70,№5.- С.33-37.
  3. Жанатаев А.К., Кулакова А.В., Насонова В.В. и др. Изучение генотоксичности дигидрокверцетина in vivo/ Бюллетень экспериментальной биологии  медицины .-2008.-Т.145,№3.-С.309-312.
  4. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Авреньева Л.И. и др. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина//Токсикологический вестник.-2005.-№1.-С.14-20.
  5. Меркулова Т.И., Кропачев К.Ю., Тимофеева О.А. и др. Видоспецифичное ингибирование гепатоканцерогенами глюкокортикоидной индукции гена тирозинаминотрансферазы в печени мышей и крыс//Биохимия.-2003.-Т.68,№5.-639-649.
  6. Наумов А.А.,Шаталин Ю.В., Поцелуева М.М. Воздействие нанокомплекса, содержащего антиоксидант, липид и аминокислоту, на раневую поверхность вызванную термическим ожогом // Бюллетень экспериментальной биологии  медицины .-2010.-Т.149,№1.-С.69-73.
  7. Недосугова А. Антиоксидантные эффекты биофлавоноида диквертина в комплексной терапии сахарного диабета типа 2//Врач.-2006.-№7.-С.42-46.
  8. Плотников М.Б., Тюкавина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина.- Томск: Из-во Томского ун-та.-2005.-С.36-37.
  9. Потапович А.И., Костик В.А. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротективной активности флавоноидов // Биохимия.-2003.-Вып.5.- С.632-638.
  10. Роговской В.С., Матюшин А.И., Шимановский Н.Л. и др. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2010.-Т.73, №9.- С.39-42.
  11. Тараховский Ю.С., Селезнева И.И., Васильева Н.А. и др. Ускорение фибриллообразования и температурная стабилизация фибрилл коллагена в условиях дигидрокверцетина // Бюллетень экспериментальной биологии медицины.-2007.-Т.144, №12.-С.640-643.
  12. Шакула А., Некрасов В., Щеголова А. и др. Применение дигидрокверцетина в комплексном состоянии гипертонической болезни //Врач.-2008.-№4.-С.69-73.
  13. Casaschi A., Rubio B / K., Maiyoh GK et al. Ингибирующая активность диацилглицерол-ацилтрансферазы и белка-переносчика
  14. Креспо И., Гарсия-Медиавилла М.В., Алмар М. и соавт. Дифференциальное влияние пищевых флавоноидов на образование активных форм кислорода и азота и изменения в экспрессии антиоксидантных ферментов, вызванных проинфламматорами цитокинами в клетках печени Чанга // Food Chem Toxicol.-2008.-V.46, №5.-P.1555-1569.
  15. Макена П.С., Чунг К.Т. Влияние различных полифенолов растений на канцероген-индуцированную бензидином мутагенность мочевого пузыря // Food Chem Toxicol.-2007.-V.45, №10.-P.1899-1909.
  16. Teriault A., Wang Q., Van Iderstine SC et al. Модуляция синтеза и секреции липопротеинов в печени, таксифолином, растительным флавоноидом // Ж. Липид Рез.- 2000.-Т.41, №12.-С.1969-1979.
  17. Wang YH, Wang WY, Liao JF et al. Предотвращающая адгезия белка-1, зависимая от адгезии макрофагов, устойчивая адгезия нейтрофилов с помощью таксифолина, вызывающая нарушения протеинназ-зависимой НАДФ-оксидазы и антагонизма при белке, опосредованном G-белком // Biochem Phaarmacol.-2004.-V.67, №12 .- С.2251-2262.

 

 

 

 

RSS